Dalam dua studi baru, para peneliti dari Harvard Stem Cell Institute menunjukkan bahwa suntikan GDF11 meningkatkan kemampuan latihan dan fungsi daerah penciuman otak pada tikus yang lebih tua.
Peneliti Harvard Stem Cell Institute (HSCI) telah menunjukkan bahwa protein yang mereka tunjukkan sebelumnya dapat membuat jantung yang gagal pada tikus yang menua tampak lebih mirip dengan tikus muda yang sehat, juga meningkatkan fungsi otak dan otot rangka pada tikus yang menua.
Dalam dua makalah terpisah yang diberikan rilis online awal hari ini oleh jurnal Science — yang menerbitkan makalah ini Jumat mendatang, Profesor Amy Wagers, PhD, dan Lee Rubin, PhD, dari Departemen Sel Punca dan Biologi Regeneratif Harvard (HSCRB), melaporkan bahwa suntikan protein yang dikenal sebagai GDF11, yang ditemukan pada manusia dan juga tikus, meningkatkan kemampuan latihan tikus yang usianya setara dengan manusia berusia sekitar 70 tahun, dan juga meningkatkan fungsi daerah penciuman. otak tikus yang lebih tua—mereka bisa mendeteksi bau seperti tikus yang lebih muda.
Rubin, dan Wagers, yang juga memiliki laboratorium di Pusat Diabetes Joslin, masing-masing mengatakan bahwa, dengan menunjukkan perkembangan yang tidak terduga, mereka berharap untuk mendapatkan GDF11 dalam uji klinis awal pada manusia dalam tiga sampai lima tahun.
Rekan pascadoktoral Lida Katsimpardi, PhD, adalah penulis utama makalah kelompok Rubin, dan postdoktoral Manisha Sinha, PhD, dan Young Jang, PhD, adalah penulis utama makalah dari kelompok Wagers.
Kedua studi tersebut meneliti efek GDF11 dalam dua cara. Pertama, dengan menggunakan apa yang disebut sistem parabiotik, di mana dua tikus disatukan melalui pembedahan dan darah tikus yang lebih muda bersirkulasi melalui tikus yang lebih tua. Dan kedua, dengan menyuntikkan tikus yang lebih tua dengan GDF11, yang dalam studi sebelumnya oleh Wagers dan Richard Lee, MD, dari Brigham and Women’s Hospital yang juga penulis pada dua makalah yang dirilis hari ini, terbukti cukup untuk membalikkan karakteristik dari penuaan di hati.
Doug Melton, PhD, co-chair HSCRB dan co-director HSCI, bereaksi terhadap kedua makalah tersebut dengan mengatakan bahwa dia tidak dapat “mengingat temuan yang lebih menarik yang berasal dari ilmu sel punca dan eksperimen cerdas. Ini seharusnya memberi kita semua harapan untuk masa depan yang lebih sehat. Kita semua bertanya-tanya mengapa kita lebih kuat dan secara mental lebih gesit ketika masih muda, dan dua makalah yang luar biasa menarik ini benar-benar menunjuk ke jawaban yang mungkin: tingkat protein GDF11 yang lebih tinggi yang kita miliki saat masih muda. Tampaknya tidak diragukan lagi bahwa, setidaknya pada hewan, GDF11 memiliki kapasitas luar biasa untuk memulihkan fungsi otot dan otak yang menua,” katanya.
Melton, Profesor Universitas Xander Harvard, melanjutkan, mengatakan bahwa kolaborasi berkelanjutan antara Wagers, ahli biologi sel punca yang berfokus pada otot, Rubin, yang berfokus pada penyakit neurodegeneratif dan menggunakan sel punca yang dihasilkan pasien sebagai target untuk penemuan obat, dan Lee , seorang ahli jantung dan peneliti yang berpraktik, “adalah contoh sempurna dari kekuatan Harvard Stem Cell Institute sebagai mesin upaya dan penemuan yang benar-benar kolaboratif, menyatukan orang-orang dengan ide-ide besar dan unik serta keahlian di bidang biologis yang berbeda.”
Seperti yang dicatat Melton, GDF11 secara alami ditemukan dalam konsentrasi yang jauh lebih tinggi pada tikus muda daripada tikus yang lebih tua, dan meningkatkan levelnya pada tikus yang lebih tua telah meningkatkan fungsi setiap sistem organ yang dipelajari sejauh ini.
Taruhan pertama kali mulai menggunakan sistem parabiotik pada tikus 14 tahun yang lalu sebagai postdoctoral fellow di Stanford University, ketika dia dan rekannya Thomas Rando, MD, PhD, dari Stanford, Irina Conboy, PhD, dari University of California, Berkley, dan Irving Weissman , MD, dari Stanford, mengamati bahwa darah tikus muda yang bersirkulasi pada tikus tua tampaknya memiliki beberapa efek peremajaan pada perbaikan otot setelah cedera.
Tahun lalu, dia dan Richard Lee menerbitkan sebuah makalah di mana mereka melaporkan bahwa ketika terkena darah tikus muda, jantung tikus tua yang membesar dan melemah kembali ke ukuran yang lebih muda, dan fungsinya meningkat. Dan kemudian bekerja dengan perusahaan Colorado, pasangan tersebut melaporkan bahwa GDF11 adalah faktor dalam darah yang tampaknya bertanggung jawab atas efek peremajaan. Temuan itu telah meningkatkan harapan bahwa GDF11 dapat membuktikan, dalam beberapa bentuk, sebagai pengobatan yang memungkinkan untuk gagal jantung diastolik, suatu kondisi fatal pada orang lanjut usia yang sekarang tidak dapat dipulihkan, dan fatal.
“Dari penelitian sebelumnya, sepertinya GD11 khusus untuk jantung,” kata Wagers, “tetapi ini menunjukkan bahwa ini aktif di banyak organ dan tipe sel. Studi sebelumnya tentang otot rangka dan efek parabiotik benar-benar berfokus pada biologi regeneratif. Otot rusak dan diuji seberapa baik bisa pulih, ”jelas Taruhan.
Dia melanjutkan: “Bagian tambahannya adalah bahwa sementara penelitian sebelumnya tentang faktor darah muda telah menunjukkan bahwa kita mencapai pemulihan fungsi sel punca otot dan mereka memperbaiki otot dengan lebih baik, dalam penelitian ini, kita juga melihat perbaikan DNA, atau asam deoksiribonukleat, adalah sebuah molekul yang terdiri dari dua untai panjang nukleotida yang melilit satu sama lain untuk membentuk heliks ganda. Ini adalah materi herediter pada manusia dan hampir semua organisme lain yang membawa instruksi genetik untuk perkembangan, fungsi, pertumbuhan, dan reproduksi. Hampir setiap sel dalam tubuh seseorang memiliki DNA yang sama. Sebagian besar DNA terletak di inti sel (yang disebut DNA inti), tetapi sejumlah kecil DNA juga dapat ditemukan di mitokondria (yang disebut DNA mitokondria atau mtDNA).
Kerusakan DNA terkait dengan penuaan, dan kami mendapatkannya sehubungan dengan pemulihan fungsi, dan kami melihat peningkatan pada otot yang tidak dimanipulasi. Berdasarkan penelitian lain, kami berpikir bahwa akumulasi kerusakan DNA pada sel induk otot mungkin mencerminkan ketidakmampuan sel untuk berdiferensiasi dengan baik untuk membuat sel otot matang, yang diperlukan untuk perbaikan otot yang memadai.
Taruhan mencatat bahwa masih banyak yang harus dipelajari tentang mekanisme penuaan otot, dan perbaikannya. “Saya rasa kita tidak sepenuhnya memahami bagaimana ini terjadi atau mengapa. Kita dapat mengatakan bahwa kerusakan tersebut merupakan modifikasi materi genetik; genom memang memiliki kerusakan di dalamnya. Tapi apakah itu merusak, atau bagian yang perlu diperbaiki, kami belum tahu.”
Rubin, yang penelitian utamanya berfokus pada pengembangan pengobatan untuk penyakit neurodegeneratif, terutama pada anak-anak, mengatakan bahwa ketika kelompoknya memulai eksperimen GDF11, “kami tahu bahwa pada tikus tua hal-hal yang buruk terjadi di otak, terjadi penurunan jumlah neurogenesis. (perkembangan neuron), dan diketahui bahwa kognisi menurun. Tidak jelas bagi saya bahwa hal-hal yang dapat diperbaiki di jaringan perifer dapat diperbaiki di otak.”
Rubin mengatakan bahwa rekan pascadoktoral Lida Katsimpardi, penulis utama makalah kelompoknya, diajari teknik eksperimen parabiotik oleh Wagers, tetapi melakukan eksperimen kelompok Rubin secara independen dari kelompok Wagers, dan “dia melihat peningkatan sel induk saraf, dan peningkatan perkembangan pembuluh darah di otak.” Rubin mengatakan bahwa rekonstruksi 3D otak, dan pencitraan resonansi magnetik (MRI) otak tikus menunjukkan “lebih banyak pembuluh darah baru dan lebih banyak aliran darah,” yang keduanya biasanya dikaitkan dengan jaringan otak yang lebih muda dan lebih sehat.”
Tikus yang lebih muda, kata Rubin, “memiliki indra penc
iuman yang tajam,” mereka dapat merasakan perbedaan bau yang halus. “Saat kami menguji tikus muda, mereka menghindari bau mint; tikus tua tidak. Tapi tikus tua terkena darah tikus muda, dan yang diobati dengan GDF11.”
“Kami pikir efek GDF11 adalah peningkatan vaskularisasi dan aliran darah, yang dikaitkan dengan peningkatan neurogenesis,” kata Rubin. “Namun, peningkatan aliran darah seharusnya memiliki efek yang lebih luas pada fungsi otak. Kami memang berpikir bahwa, setidaknya secara prinsip, akan ada cara untuk membalikkan beberapa penurunan kognitif yang terjadi selama penuaan, bahkan mungkin dengan satu protein saja. Bisa jadi molekul seperti GDF11, atau GDF11 itu sendiri, dapat” membalikkan kerusakan akibat penuaan.
“Tidak diragukan lagi bahwa GDF11,” atau obat yang dikembangkan darinya, “mungkin mampu memperlambat beberapa cacat kognitif yang terkait dengan penyakit Alzheimer, yaitu penyakit yang menyerang otak, menyebabkan penurunan kemampuan mental yang memburuk dari waktu ke waktu. Ini adalah bentuk demensia yang paling umum dan menyumbang 60 hingga 80 persen kasus demensia. Tidak ada obat untuk penyakit Alzheimer saat ini, tetapi ada obat yang dapat membantu meringankan gejalanya.
Penyakit alzhei mer, kelainan yang faktor risiko utamanya adalah penuaan itu sendiri,” kata Rubin Hal ini bahkan mungkin terjadi tanpa secara langsung mengubah “plak dan beban kusut” yang merupakan tanda patologis Alzheimer. Dengan demikian, pengobatan masa depan untuk penyakit ini mungkin merupakan kombinasi dari terapi yang mengurangi plak dan kusut, seperti antibodi yang diarahkan melawan peptida β-amiloid, dengan penambah kognisi potensial seperti GDF11.
Wagers mengatakan bahwa kedua kelompok penelitian sedang berdiskusi dengan kelompok modal ventura untuk mendapatkan dana agar “dapat melakukan pekerjaan praklinis tambahan” yang diperlukan sebelum memindahkan GDF11 ke uji coba pada manusia.
“Saya berani bertaruh bahwa hasil dari pekerjaan ini, bersama dengan pekerjaan lainnya, akan diterjemahkan ke dalam uji klinis dan pengobatan,” kata ahli biologi sel punca tersebut. “Tapi tentu saja itu hanya taruhan.”
Publikasi :
- Manisha Sinha, et al., “Restores Systemic GDF11 Levels Reverses Age-Related Disfunction in Mouse Skeletal Muscle,” 2014, Science; DOI: 10.1126/science.1251152
- Lida Katsimpardi, dkk., “Peremajaan Vaskular dan Neurogenik Otak Tikus Penuaan oleh Faktor Sistemik Muda,” 2014, Sains; DOI: 10.1126/science.1251141
Gambar: Harvard Stem Cell Institute
