Pengangkut kolesterol TSPO di membran luar mitokondria berfungsi sebagai tempat docking untuk penanda diagnostik penting dan sejumlah obat seperti diazepam. Lukasz Jaremko, Mariusz Jaremko, Markus Zweckstetter / DZNE, MPI untuk Kimia Biofisika dan UMG
Para ilmuwan telah mengungkapkan struktur 3D dari pengangkut molekuler TSPO untuk pertama kalinya, membuka pintu ke jalur baru untuk diagnosis dan pengobatan penyakit otak.
Kata “kolesterol” terkait langsung di benak kebanyakan orang dengan makanan berlemak tinggi, hasil tes darah yang mengkhawatirkan, dan penyakit kardiovaskular. Namun, terlepas dari reputasinya yang buruk, kolesterol sangat penting untuk kesejahteraan kita: menstabilkan membran sel dan merupakan bahan mentah untuk produksi berbagai hormon di pembangkit listrik sel – mitokondria. Sekarang, untuk pertama kalinya, para ilmuwan di Göttingen telah memecahkan struktur beresolusi tinggi dari pengangkut molekul TSPO, yang memasukkan kolesterol ke dalam mitokondria. Protein ini juga berfungsi sebagai tempat berlabuhnya penanda diagnostik dan berbagai obat, seperti Valium. Pengetahuan terperinci tentang bentuk dan fungsinya tiga dimensi membuka perspektif diagnostik dan terapeutik baru.
Tidak hanya mitokondria pemasok energi terpenting dalam sel hidup. Mereka juga menghasilkan hormon steroid seperti testosteron dan estradiol, yang mengontrol banyak proses dalam tubuh. Bahan mentah untuk produksi hormon steroid adalah kolesterol, yang pertama-tama harus diangkut ke dalam mitokondria melintasi dua membran. Tugas sulit ini dilakukan oleh protein transpor molekuler bernama TSPO di membran luar mitokondria. Dengan menggunakan spektroskopi resonansi magnetik nuklir, dua tim yang bekerja sama dengan ilmuwan yang berbasis di Göttingen, Markus Zweckstetter dan Stefan Becker kini telah menunjukkan struktur tiga dimensi yang kompleks dari protein “bekerja” dalam detail atom.
Para peneliti mencapai terobosan metodis ini dengan menerapkan trik cerdik: Dalam eksperimen mereka, mereka memasangkan transporter ke penanda diagnostik penting yang disebut PK11195; kompleks inilah yang pertama kali memberikan hasil yang dapat dianalisis para ilmuwan. Faktanya, struktur TSPO memberikan lebih dari sekedar petunjuk tentang bagaimana kolesterol diangkut ke dalam mitokondria. “Kami sekarang juga memiliki pemahaman yang jauh lebih baik tentang bagaimana TSPO mengenali dan mengikat penanda diagnostik dan obat-obatan”, jelas Markus Zweckstetter, kepala kelompok penelitian di Pusat Penyakit Neurodegeneratif Jerman (DZNE), di Institut Max Planck untuk Kimia Biofisik, dan di Center for Nanoscale Microscopy and Molecular Physiology of the Brain (CNMPB) di University Medical Center of Göttingen (UMG).
TSPO telah lama berhasil digunakan dalam diagnosis dan pengobatan sejumlah penyakit. “Saat otak terluka atau meradang, sel-selnya menghasilkan lebih banyak TSPO. Fakta ini digunakan dalam diagnosis penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Parkinson dan Alzheimer’s adalah penyakit yang menyerang otak, menyebabkan penurunan kemampuan mental yang memburuk dari waktu ke waktu. Ini adalah bentuk demensia yang paling umum dan menyumbang 60 hingga 80 persen kasus demensia. Tidak ada obat untuk penyakit Alzheimer saat ini, tetapi ada obat yang dapat membantu meringankan gejalanya.
Alzheimer’s”, jelas Stefan Becker, ahli kimia protein dan peneliti Max Planck yang bekerja selanjutnya pintu ke Zweckstetter.
Dokter juga menggunakan molekul penanda radioaktif seperti PK11195 untuk memvisualisasikan area otak yang meradang. Pemahaman mendetail tentang bagaimana TSPO berikatan dengan penanda tersebut membuka jalur baru untuk pencitraan diagnostik dan dapat menjadi langkah penting untuk deteksi dini penyakit dan peradangan tersebut.
TSPO juga mengikat beberapa obat obat seperti diazepam yang juga dikenal dengan nama dagang Valium. Tidak hanya diazepam obat penenang yang diresepkan secara luas; itu juga digunakan dalam pengobatan kecemasan dan serangan epilepsi. Para peneliti Göttingen berharap bahwa informasi rinci tentang struktur transporter akan membantu mengembangkan obat pengikat TSPO yang baru.
Publikasi : Lukasz Jaremko, et al., “Structure of the Mitochondrial Translocator Protein in Complex with a Diagnostic Ligand,” Science, 21 Maret 2014: Vol. 343 no. 6177 hlm. 1363-1366; DOI: 10.1126/science.1248725
Gambar: Lukasz Jaremko, Mariusz Jaremko, Markus Zweckstetter / DZNE, MPI untuk Kimia Biofisik dan UMG
