Ilustrasi menunjukkan bagian sumsum tulang belakang tikus di bawah mikroskop fluoresensi. DMF bekerja pada sel imun (merah), yang bertanggung jawab untuk merusak serabut saraf. Inti sel tampak berwarna biru. Kredit: MPI untuk Penelitian Jantung dan Paru-paru
Ilmuwan dari Max Planck Institute dan University of Lübeck telah mengungkap cara kerja dimethyl fumarate, obat yang baru-baru ini disetujui di Eropa sebagai terapi dasar untuk multiple sclerosis.
Beberapa minggu yang lalu, dimetil fumarat disetujui di Eropa sebagai terapi dasar untuk multiple sclerosis. Meskipun kemanjurannya telah ditetapkan dalam studi klinis, cara kerjanya yang mendasarinya masih belum diketahui, tetapi para ilmuwan dari Institut Max Planck untuk Penelitian Jantung dan Paru Bad Nauheim dan Universitas Lübeck kini telah berhasil memecahkan kodenya. Mereka berharap bahwa pengetahuan ini akan membantu mereka mengembangkan agen terapeutik yang lebih efektif.
Multiple sclerosis (MS) adalah penyakit peradangan kronis pada sistem saraf pusat yang mempengaruhi serabut saraf di otak dan sumsum tulang belakang dengan merusak selubung mielin pelindungnya. Penyebab multiple sclerosis tidak diketahui dan penyakit ini belum ada obatnya hingga saat ini, tetapi berbagai perawatan tersedia yang dapat memberikan pengaruh positif pada perjalanannya.
Terapi MS dasar hingga saat ini umumnya melibatkan beta interferon atau zat aktif glatiramer acetate. Dalam kedua kasus tersebut, obat tersebut diberikan melalui suntikan di bawah kulit atau ke dalam otot, yang menyebabkan ketidaknyamanan dan gangguan yang cukup besar bagi banyak pasien.
Sebaliknya, zat aktif dimetil fumarat (DMF), yang disetujui di Eropa untuk pengobatan MS hanya beberapa minggu yang lalu, membawa secercah harapan bagi mereka yang terkena dampak karena dapat dikonsumsi dalam bentuk tablet. Kemanjuran DMF dalam studi klinis setidaknya sebanding dengan zat yang lebih mapan, sementara efek sampingnya sedang jika dibandingkan.
DMF telah digunakan selama sekitar dua puluh tahun sebagai pengobatan yang berhasil untuk psoriasis, tetapi sedikit yang diketahui tentang bagaimana pengaruhnya terhadap fungsi kekebalan tubuh. Para ilmuwan dari kelompok penelitian Nina Wettschureck di Institut Penelitian Jantung dan Paru Max Planck di Bad Nauheim dan Markus Schwaninger dari Institut Farmakologi dan Toksikologi Eksperimental dan Klinis di Universitas Lübeck telah menjelaskan aspek penting tentang cara kerja DMF.
Dalam studi mereka, para peneliti menggunakan model tikus standar multiple sclerosis, dimana obat memicu respon autoimun, yang menyebabkan reaksi karakteristik dalam beberapa hari. Dengan cara ini, mereka menginduksi defisit neurologis yang sebanding dengan yang diamati pada MS. “Pada kelompok yang kami rawat dengan DMF, masalah dengan fungsi motorik jauh lebih rendah daripada kelompok kontrol,” kata Wettschureck.
Para peneliti mengungkap modus tindakan dengan memperlakukan tikus yang dimodifikasi secara genetik dengan cara yang sama. “Pada tikus yang tidak memiliki gen reseptor yang disebut HCA2, DMF tidak mampu mencegah tanda-tanda kelumpuhan,” jelas Schwaninger. Ini berarti reseptor HCA2 harus memediasi efek terapeutik DMF.
HCA2 adalah apa yang disebut reseptor membran berpasangan protein G yang terjadi, antara lain, pada jenis sel darah putih tertentu, granulosit neutrofil. “Pada hewan yang diobati dengan DMF, jumlah granulosit yang menyusup ke sistem saraf jauh lebih rendah daripada hewan yang tidak diobati. Pada hewan tanpa reseptor HCA2, jumlah granulosit invasif tetap sama tinggi meskipun diobati dengan DMF,” kata Wettschureck.
Dalam percobaan lain yang melibatkan kultur sel, para ilmuwan menemukan bahwa aktivasi reseptor HCA2 bertanggung jawab atas infiltrasi sistem saraf pusat oleh sel darah putih. DMF memblokir infiltrasi ini, sehingga mencegah peradangan yang terkait. “Penelitian kami memungkinkan kami memberikan bukti pertama bahwa efek perlindungan DMF disebabkan oleh reseptor HCA2. Namun, kami tidak mengesampingkan kemungkinan adanya mekanisme lain,” kata Wettschureck.
Sebagai langkah selanjutnya, para ilmuwan ingin mencari tahu mengapa pasien menanggapi pengobatan dengan DMF secara berbeda. “Mungkin perbedaan genetik individu memengaruhi kemanjuran DMF,” kata Schwaninger. Konsekuensinya, terapi masa depan dapat dirancang khusus untuk masing-masing pasien, sebuah pendekatan yang dikenal sebagai pengobatan pribadi.
Para peneliti juga berniat mencari zat tambahan yang berikatan dengan reseptor HCA2. “Idealnya, kita akan menemukan zat dengan khasiat yang sebanding atau bahkan lebih besar, tetapi dengan efek samping yang lebih sedikit,” kata Wettschureck. Rekan-rekan di Bad Nauheim dan Lübeck berharap ini akan mengarah pada pengembangan agen terapeutik baru untuk MS dengan profil yang lebih baik dalam hal kemanjuran dan efek samping.
Publikasi : Hui Chen, et al., “Hydroxycarboxylic Setiap zat yang bila dilarutkan dalam air, memberikan pH kurang dari 7,0, atau mendonorkan ion hidrogen.
acid receptor 2 memediasi efek perlindungan dimethyl fumarate di EAE,” The Journal of Clinical Investigation , 2 April 2014; doi:10.1172/JCI72151
Gambar: MPI untuk Penelitian Jantung dan Paru
