Render ini menunjukkan jenis protein membran seluler yang dikenal sebagai reseptor opioid delta (ungu) dengan senyawa yang berasal dari peptida alami (oranye, biru, merah) yang terikat di dalam “kantongnya”. Senyawa peptida menjanjikan sebagai alternatif obat penghilang rasa sakit yang kuat seperti morfin karena keduanya mengaktifkan respons penghilang rasa sakit yang kuat dan menekan efek samping yang tidak diinginkan. Struktur terikat sepenuhnya dipetakan dalam detail skala atom menggunakan laser sinar-X Linac Coherent Light Source dari SLAC.
Ilmuwan di SLAC National Accelerator Laboratory membuka jalan bagi generasi baru pereda nyeri dengan pengurangan ketergantungan.
Para peneliti telah lama mencari alternatif untuk morfin – obat penghilang rasa sakit yang kuat dan banyak digunakan – yang mengekang efek sampingnya, termasuk ketergantungan, mual, dan pusing. Sekarang, sebuah percobaan di Laboratorium Akselerator Nasional SLAC Departemen Energi telah menyediakan peta skala atom paling lengkap dari senyawa semacam itu yang terhubung dengan reseptor seluler yang mengatur respons dan toleransi rasa sakit tubuh.
“Pekerjaan ini akan memberikan dasar yang kuat untuk desain pereda nyeri generasi baru dengan pengurangan ketergantungan,” kata Vadim Cherezov, seorang profesor kimia di University of Southern California yang memimpin penelitian di Linac Coherent Light Source (LCLS) SLAC X -ray laser, DOE Office of Science User Facility dan salah satu sumber sinar-X paling terang di planet ini.
Eksperimen ini disorot dalam jurnal Nature Structural & Molecular Biology edisi 16 Februari.
Pereda Nyeri di Tempat Kerja
Morfin adalah opioid – obat yang berasal dari bunga opium. Ini bekerja dengan berlabuh dengan reseptor opioid di membran sel, memicu sinyal yang bekerja pada sistem saraf tubuh untuk menghilangkan rasa sakit.
Ada seluruh kelas obat penghilang rasa sakit opioid yang diresepkan untuk berbagai kondisi, dan penyalahgunaan serta ketergantungan adalah masalah yang berkembang di AS Menurut Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit, penjualan pereda nyeri opioid naik 300 persen dari 1999-2008, dan lebih banyak lagi dari 12 juta orang pada tahun 2010 dilaporkan menggunakan resep obat penghilang rasa sakit tanpa resep atau “untuk perasaan yang ditimbulkannya” daripada kebutuhan medis.
Dalam percobaan LCLS, para ilmuwan mempelajari senyawa opioid alternatif yang menjanjikan yang berasal dari peptida – rantai <div class="penampung teks sel besar-6 pesanan kecil-0 pesanan-besar-1"> <div class="text-wrapper"><br />Asam amino adalah kumpulan senyawa organik yang digunakan untuk membangun protein. Ada sekitar 500 asam amino yang dikenal secara alami, meskipun hanya 20 yang muncul dalam kode genetik. Protein terdiri dari satu atau lebih rantai asam amino yang disebut polipeptida. Urutan rantai asam amino menyebabkan polipeptida terlipat menjadi bentuk yang aktif secara biologis. Urutan asam amino protein dikodekan dalam gen. Sembilan asam amino proteinogenik disebut "esensial" bagi manusia karena tidak dapat diproduksi dari senyawa lain oleh tubuh manusia sehingga harus dikonsumsi sebagai makanan.<br /></div> </div>
asam amino yang diproduksi secara alami oleh tubuh. Senyawa ini dirancang untuk bekerja sebagai obat kuat pereda nyeri sambil menekan toleransi obat, di mana peningkatan dosis diperlukan untuk mencapai kelegaan yang sama.Para peneliti memasukkan senyawa ini ke dalam reseptor opioid, dan kemudian menggunakan LCLS untuk menjelajahi struktur yang terikat.
Hasilnya memberikan gambaran paling jelas tentang pengikatan kompleks senyawa opioid dengan reseptor. Para ilmuwan mengatakan itu akan membantu dalam merancang obat pereda nyeri yang memungkinkan respons yang lebih terkontrol oleh tubuh sambil membatasi reaksi yang merugikan.
Tantangan GPCR
Reseptor opioid adalah salah satu kelas reseptor seluler yang dikenal sebagai reseptor berpasangan protein G, atau GPCR. GPCR ditargetkan oleh sekitar 40 persen obat resep karena peran kuncinya dalam pensinyalan dan respons sel; mereka juga terlibat dalam mengatur suasana hati dan tanggapan sistem saraf dan mengaktifkan penglihatan, penciuman dan rasa.
GPCR terkenal sulit dipelajari karena sangat halus, berada di lingkungan berlemak di membran sel. Juga, metode yang disukai untuk mempelajari protein adalah dengan membentuk kristal untuk dipelajari dengan sinar-X, tetapi banyak GPCR sulit untuk dikristalisasi, dan dalam beberapa kasus peneliti hanya mampu menghasilkan volume kecil kristal yang terlalu kecil untuk dipelajari menggunakan konvensional. teknik. Denyut sinar-X LCLS yang sangat terang memungkinkan para peneliti untuk mempelajari kristal yang sangat kecil dalam suhu dan kondisi alami.
Sampel opioid yang dipasang reseptor yang dipelajari di LCLS sebelumnya telah dipelajari dalam keadaan beku dengan sumber sinar-X lain, yang disebut synchrotron. Detail struktural yang terungkap di LCLS berbeda dari hasil sebelumnya, yang menurut peneliti mungkin disebabkan oleh kondisi sampel yang lebih alami yang digunakan di LCLS.
Menargetkan Kristal Kecil
Dalam percobaan LCLS, yang dilakukan pada Februari 2014, para peneliti menyiapkan kristal kecil – setiap sepersejuta meter dan mengandung banyak salinan opioid yang terikat pada reseptor – dalam gel mirip pasta gigi yang mensimulasikan lingkungan alami reseptor. Kemudian mereka mengeluarkan aliran tipis gel ke dalam pulsa ultrabright LCLS. Setiap sinar-X yang mengenai kristal menghasilkan pola cahaya sinar-X yang memungkinkan peneliti untuk memetakan struktur sepenuhnya.
Hasil LCLS adalah salah satu dari sedikit contoh interaksi peptida-GPCR yang dipetakan pada resolusi tinggi. Jenis interaksi ini tidak dipahami dengan baik karena lebih kompleks dan sulit untuk dipelajari daripada interaksi GPCR yang lebih sederhana dengan molekul yang lebih kecil – seperti tangan yang masuk ke dalam sarung tangan, dibandingkan dengan kunci-dan-kunci yang sederhana. Tetapi mekanisme pengikatan yang lebih lengkap ini dapat membantu dalam mengembangkan obat yang lebih baik.
Cherezov mengatakan tim risetnya memiliki rencana untuk melanjutkan studi GPCR di LCLS, dan menambahkan, “Pekerjaan terbaru ini akan relevan untuk GPCR lainnya. Setiap struktur baru penting.”
Selain peneliti dari University of Southern California dan LCLS, kolaborator lain berasal dari Scripps Research Institute; Universitas Negeri Arizona; Universitas Brussel Gratis di Belgia; Fakultas Kedokteran Universitas Carolina Utara Chapel Hill di Chapel Hill, NC; Biasa disingkat DESY, Deutsches Elektronen-Synchrotron (English German Electron Synchrotron) adalah pusat penelitian nasional di Jerman yang mengoperasikan akselerator partikel yang digunakan untuk menyelidiki struktur materi. Ini adalah anggota Asosiasi Helmholtz dan beroperasi di lokasi di Hamburg dan Zeuthen.
Laboratorium DESY, Universitas Hamburg dan XFEL Eropa, di Jerman; dan Penelitian Klinis Institute of Canada Pekerjaan ini didukung oleh National Institutes of Health, National Science Foundation, Helmholtz Association, German Research Foundation, dan Kementerian Federal Pendidikan dan Penelitian di
Animasi ini menunjukkan pancaran khusus, yang dirancang untuk digunakan pada laser sinar-X LCLS, mengalirkan aliran tipis bahan seperti pasta gigi ke pulsa sinar-X. Jet ini dapat digunakan untuk mempelajari kristal halus yang mengandung protein biologis.
Publikasi : Gustavo Fenalti, et al., “Basis struktural untuk pengenalan peptida bifungsional pada reseptor δ-opioid manusia,”
<em>Nature Structural & Biologi Molekuler</em> adalah jurnal ilmiah yang menerbitkan artikel penelitian di bidang biologi struktural dan biologi molekuler. Biologi struktural adalah studi tentang struktur tiga dimensi molekul biologis, termasuk protein, asam nukleat, dan karbohidrat, dan bagaimana fungsinya dalam sel. Biologi molekuler adalah studi tentang proses yang terjadi di dalam sel pada tingkat molekuler, termasuk pengaturan ekspresi gen dan struktur serta fungsi komponen seluler seperti enzim dan membran.
Biologi Molekuler & Struktur Alam, 2015; doi:10.1038/nsmb.2965
Gambar: <span class="st">Didirikan pada tahun 1880, <em>Universitas California Selatan</em> adalah salah satu universitas riset swasta terkemuka di dunia. Terletak di jantung Los Angeles.</span>
USC; SLAC National Accelerator Laboratory
